El juego se sitúa en 1951 y se desarrolla como una ucronía en donde la Segunda Guerra Mundial nunca ocurrió sino que, en su lugar, un peligroso virus se ha extendido por toda Europa, y pone al jugador en los pasos del sargento estadounidense Nathan Hale, mientras él y el ejército británico luchan por vencer a la invasión Quimera. La historia continúa en Resistance 2 y en Resistance 3.
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