El juego comienza en un hipotético 19 de septiembre de 2006. El jugador, Frank West, es un “periodista gráfico autónomo” -de un periódico desconocido en el juego- excesivamente entusiasta, quien investiga una serie de acontecimientos sospechosos en Willamette, una pequeña ciudad en Colorado. Desde un helicóptero, pilotado por Ed DeLuca, Frank se aproxima a la ciudad por aire y se percata de que la ciudad ha sido puesta en cuarentena por la Guardia Nacional. Mientras toma unas fotografías del aspecto de la ciudad, nota lo que parece ser algún tipo de disturbio público derivado en carnicerías humanas presente en las calles de Willamette. Motivado por obtener la historia más grande de su carrera, Frank le pide a Ed que se dirija al Centro Comercial. En el camino, el helicóptero de Ed es interceptado por varios helicópteros desconocidos (si bien parecen los de la Guardia Nacional), obligando a Ed a hacer maniobras evasivas hasta llegar al helipuerto del Centro Comercial. Allí, Frank desciende de un salto, justo antes de que Ed Deluca le recuerde que regresará a recoger a Frank exactamente en 72 horas. Allí se encontrara con los zombies, los sobrevivientes dispersados por todo el centro comercial, y los psicópatas, algunos de estos aparecen si resuelves parte de la historia.