Making a murderer detalla la vida de Steven Avery, un hombre de Wisconsin cuya familia poseía un depósito de chatarra de automóviles en el condado de Manitowoc. En 1985, Avery fue detenido y condenado por la agresión sexual e intento de homicidio de Penny Beerntsen, a pesar de tener una coartada. Después de pasar 18 años de prisión, Avery fue exonerado con la ayuda del Proyecto Inocencia, cuando el ADN en el caso se emparejó con otro hombre culpable de crímenes en la zona. Después que Avery fue liberado de prisión en 2003, presentó una demanda civil de $36 millones de dólares en contra el condado de Manitowoc y a varios funcionarios del condado asociados con su primera detención. Poco después de la presentación de la demanda, fue detenido por tener relación con el asesinato de Teresa Halbach, una fotógrafa local que fue vista en la propiedad de la familia Avery fotografiando una furgoneta para la venta.
La serie explora temas y procedimientos en la oficina del sheriff del Condado de Manitowoc de Wisconsin, que llevaron a la condena original de Avery. Se sugiere que los funcionarios del condado tenían conflicto de intereses en la participación de la investigación del asesinato de Halbach. Brendan Dassey, sobrino de Avery, también fue acusado y condenado como cómplice en el asesinato. La serie también describe su juicio.