La historia se desarrolla entre el 21 y 27 de febrero de 2005, seis años después de los acontecimientos de Metal Gear 2: Solid Snake, y 10 años después de los acontecimientos del original Metal Gear.
FOXHOUND, una unidad genéticamente mejorada de fuerzas especiales, armó un levantamiento armado en una isla remota ubicada en el archipiélago Fox de Alaska. Esta isla, con nombre en código Shadow Moses, es el sitio de una instalación de almacenamiento de armas nucleares. La unidad terrorista, encabezada por un mercenario conocido como Liquid Snake,37 tomó el control de un tanque bípedo con capacidad nuclear llamado Metal Gear REX, y amenazan al Gobierno de los Estados Unidos con una represalia nuclear, si no reciben en menos de 24 horas los restos del soldado legendario Big Boss.