Predicador cuenta la historia de Jesse Custer, un predicador en el pequeño pueblo tejano de Annville. La historia comienza cuando Custer es poseído accidentalmente por una criatura sobrenatural llamada “Génesis”, un incidente que provocaría una explosión que acabó con toda la feligresía que estaba en esos momentos escuchando a su predicador y con la propia iglesia.
Génesis, producto de la prohibida unión entre ángel y demonio, es como un niño sin sentido de voluntad individual. Sin embargo, al estar compuesto por divinidad pura y maldad pura, podría tener poder suficiente como para rivalizar con el de Dios. En otras palabras, Jesse Custer, unido a Génesis, se convierte en el ser más poderoso de la Creación.
Custer, que tiene un alto sentido de lo que está bien y lo que está mal, emprende un viaje por todos los Estados Unidos tratando de encontrar a Dios (literalmente), el cual abandonó su lugar en el Cielo en el momento en que Génesis nació. También empezó a descubrir la verdad sobre sus nuevos poderes, que le permiten ordenar ser obedecido sin discusión por cualquiera que escuche su voz. A él se le unen su antigua novia, Tulip y el alcohólico vampiro irlandés Cassidy.
Durante el curso de su viaje, los tres se enfrentan a diversos enemigos y obstáculos tanto sagrados como profanos, incluyendo al Santo de los Asesinos, un invencible y bien armado ángel de la muerte que responde exclusivamente a la autoridad de Dios; un asesino en serie; El Grial, una organización secreta que controla los más importantes gobiernos mundiales y protege el linaje de Jesucristo; Herr Starr, aparentemente Patriarca del Grial, un megalomaníaco con una obsesión por las prostitutas, que desea a Custer para sus propios fines; diferentes ángeles caídos; y la propia “familia” de Jesse – especialmente su repugnante abuela cajún, su poderoso guardaespaldas Jody, y el “amante de los animales” T.C.